Szerző: Dr. Tisza Tímea
Forrás: HIPPOCRATES Családorvosi és foglalkozás-egészségügyi folyóirat
A genitalis human papillomavírus (HPV) fertőzés napjaink leggyakoribb vírusos eredetű, szexuális úton terjedő betegsége. Szerző áttekinti az utóbbi mintegy másfél évtized irodalmi adatai alapján a genitalis HPV fertőzés aktuális problémáit. Részletesen foglalkozik a látens, szubklinikus illetve klinikai tünetekkel jelentkező fertőzés gyakoriságával, a terjedés módjaival, a szexuális partner fertőzöttségének kérdésével. Ismerteti a klinikum számára támpontot nyújtó diagnosztikus vizsgálatokat, és a jelenleg leggyakrabban alkalmazott, illetve ajánlott kezelési sémákat. Kitér a HPV és az intraepitheliális neoplasiák valamint egyéb eddig ismeretlen etiológiájú betegségek közötti kapcsolat fennállására vonatkozó adatokra.
A genitális humán papillomavírus (HPV) fertőzés jelentőségét két alapvető tény adja:
egyrészt ez napjaink leggyakoribb vírusos eredetű szexuális úton terjedő betegsége, másrészt meggyőző epidemiológiai és sejtbiológiai bizonyítékok alapján gyakorlatilag elfogadott, hogy bizonyos vírustípusok etiológiai tényezőként szerepelnek a méhnyakrák kialakulásában.
A papovaviridae családba tartozó humán papillomavírusok mintegy 100 különböző típusa ismert, közülük 50-et mutattak ki genitális léziókban. A vírus nem tenyészthető, az egyes típusokat a vírusban lévő kettős szálú circuláris DNS molekula nukleotid különbözőségei alapján azonosítják1, a sorszám pedig attól függ, mikor azonosították az adott típust. A papillomavírusok alapvetően fajspecifikusak, a HPV tehát csak az embert fertőzi meg2. A HPV produktív ciklusa a megfertőzött epitheliális sejt differenciálódásán alapszik, ezért csak a keratinocytákban szaporodik2,3. A fertőzés a basalis sejteket érinti, és ezek proliferációja következtében alakul ki a verruca illetve a condyloma. A növedék minden sejtje tartalmazza a HPV DNS-t, de a hám alsó rétegeiben csak a korai gének expreszszálódnak. A késői gének expreszszálódása és a vírus kapszid fehérjék illetve a vírusrészecskék szintézise a hám differenciálódott, elszarusodott rétegében zajlik. A vírusrészecskék nagy számban vannak jelen pl. a talpi szemölcsökben, míg a nemiszervi condylomákban csekély számban. A cervicalis intraepitheliális neoplasiában (CIN) és a cervix carcinomában a normális sejtdifferenciálódás fokozatosan elvész, és ezután már nem szintetizálódnak a kapszid fehérjék és a vírusrészecskék. Invazív carcinomákban pedig már csak a transzformáló E6 és E7 virális proteinek expresszálódnak folyamatosan. A HPV fertőzés lokalizált, nincs lytikus fázis, sem viremia, talán ezért nincs erős és tartós immunválasz a HPV fertőzéssel szemben4,5.
Condyloma acuminatum a szexuálisan aktív felnőttek 1%-ában fordul elő, nőkben a 19-22, férfiakban a 22-26 év közötti korcsoportban a legmagasabb az előfordulás gyakorisága6,7.
Ha azonban a HPV fertőzés előfordulási gyakoriságát nem a klinikai tünetek, hanem citológiai kenetek illetve HPV DNS tesztek alapján vizsgálják, ennél jóval magasabb számarányokkal jellemezhető epidemiológiai adatokra derül fény. Egészséges fiatal férfiakon végzett különböző vizsgálatok adatait összevetve, a HPV-vel való fertőzöttség 5,8-31%-ban fordult elő8,9,10. Követéses vizsgálatokban a különböző időpontokban vett minták eredményeit összehasonlítva a fertőzöttek csupán 6%-ában volt kimutatható a HPV két egymást követő mintavételkor11, ami az ismert spontán remissziós hajlam mellett tanúskodik.
Nőkben az előfordulás gyakorisága szorosan összefügg az életkorral – a 20-24 éves korosztályban 20-25%, 35 év felett 1-2%1 – és a szexuális partnerek számával13. Szexuálisan életet nem élt nők vizsgálata megerősíti, hogy a HPV elsősorban szexuális érintkezéssel terjed, ugyanis ebben a populációban nem vagy nagyon ritkán találtak pozitív mintákat14,15,16,17. A méhnyaki elváltozásokat mutató nők férfi partnereiben a penisen az esetek 50-70%-ában észlelhetők tünetek18,19,20,21,22,23,24. A klinikai manifesztációk az esetek egy részében azonosak, nem ritka azonban, hogy a férfi partner eltérő vírustípussal vagy azonos típussal, de más törzzsel fertőzött25.
A fertőzés elsősorban szexuális érintkezéssel terjed, bár egyéb fertőződési utak is lehetségesek. A fertőzést terjeszthetik fertőzött használati tárgyak és a szülés közben a fertőzött anyáról az újszülöttre is átkerülhet a vírus, ami laryngeális papillomatosis (általában 2-3 éves kor körül jelentkezik), illetve genitoanalis léziók kialakulását eredményezheti gyermekekben26. Az anyáról-gyermekre történő fertőződés elsősorban a 6,11,16,18-as HPV típusok pre- illetve perinatalis átadását jelenti. Gyermekekben emellett az is előfordulhat – bár nem túl gyakran – , hogy az egyébként verruca vulgarist okozó 1 vagy 2 típusok idéznek elő genitalis condylomatosist, autoinoculatio révén27.
Gyermekek anogenitalis condylomatosisa szexuális inzultus következménye is lehet, ennek jelentőségét azonban nehéz megbecsülni, ugyanis az idevonatkozó közlemények adatai jelentős szórást (4-91%) mutatnak 28.
A HPV-vel való fertőzöttség nem feltétlenül jelent egyet klinikai tünetek jelentkezésével: a fertőzés látens, szubklinikus és klinikus lehet.
A látens fertőzöttséget csupán HPV DNS tesztek bizonyítják, klinikai tünetek nem észlelhetők, és sok esetben a szövettani vizsgálat sem jelzi. A szubklinikus fertőzés szabad szemmel nem látható, szövettani képe (ld. alább) azonban típusos. A klinikus fertőzés többféle, a bőr-nemigyógyászatban jól ismert kórkép formájában jelentkezhet a genitoanalis regióban. A condyloma acuminatum (hegyes függöly, cimbalomszeg, kakastaréj) klasszikus képe változó számú és méretű, szemölcsös, bőrszínű növedékek megjelenését jelenti a nemiszervek, a végbélnyílás, a gát, a lágyékhajlat, a szeméremdomb területén. Valamivel ritkábban találkozunk a lapos (flat) condylomákkal, melyek kevésbé exophytikusan növekednek, inkább papulosus külleműek, és felszínük szemölcsössége sem annyira kifejezett, míg bowenoid papulosis esetén multiplex, többnyire pigmentált, papulosus léziókat észlelünk.
Szokatlan klinikai manifesztációk a diagnózist megnehezíthetik, ezekben az esetekben segítséget nyújthat az ecetsav próba. A gyanús lézió 5%-os ecetsavval történő beecsetelésekor29 az elváltozás elfehéredik. A próba segítségével szubklinikus eltérések is "előhívhatók", azonban a tesztet kritikával kell értékelni, mivel az anogenitalis regio egyéb, gyulladásos eredetű elváltozásai is pozitív eredményt adhatnak18,30,31,32.
A méhnyak és a penis elváltozásai ecetsav ecsetelés mellett kolposzkóppal vizsgálhatóak (kolposzkópia, penoszkópia), ami a preneoplasztikus, illetve neoplasztikus elváltozások felismerésében is fontos diagnosztikus lépés33. A HPV okozta morfológai eltérések kolposzkóppal, penoszkóppal vizsgálva lehetnek típusosak _ enyhén előemelkedő szélű, jól körülhatárolt léziók, pontszerű kapillárisok _ , gyanúsak _ ld. mint előbb, de pontszerű kapillárisok nélkül _ , illetve nem típusosak _ egyenetlen szélű léziók, pontszerű kapillárisok nélkül 5. A kolposzkópos nagyítás mellett biopsziás anyagvétel is biztonságosabban végezhető, lokális kezelés alkalmazása esetén a beavatkozás végzésekor az elváltozás kiterjedése is pontosabban megítélhető.
A korrekt diagnózis felállításához kenet, illetve biopsziás anyag vétele szükséges lehet citológiai, hisztológiai vizsgálat illetve HPV DNS tesztek elvégzése céljából.
Citológiai vizsgálattal csak az esetek töredéke ismerhető fel _ ennek oka az, hogy a vírussal fertőzött hámban csak az esetek egy részénél alakulnak ki citomorfológiai elváltozások, vagy rendkívül diszkrét formában jelennek meg34. A két legtipikusabb eltérés a koilocyták illetve a dyskeratocyták jelenléte. A koilocytákban (ballon sejtek) a mag körül mindig szabálytalan, éles szélű, világos udvar látható. A mag úgy helyezkedik el a sejtben, mintha egy nagy üregben lenne (koilos = üreg). A dyskeratocyta citoplazmája kisebb a superficiális sejtnél, és elszarusodást mutat. A magok nagyobbak, hiperkrómabbak, a kromatinstruktúra nehezen ismerhető fel.
A szövettani diagnosztikus ismérvek _ hyperplasia, acanthosis, hyper/para/ dyskeratosis _ mellett pathognosticus a koilocyták jelenléte35. A szövettani vizsgálat diagnosztikus értékét egyes szerzők nagyra értékelik, míg mások vitatják, de egyre inkább uralkodóvá válik az a nézet, hogy a HPV fertőzés hisztopathológiai jelei semmiképpen sem tekinthetők diagnosztikus értékűnek, s mint minden fertőző betegség esetén csak a kórokozó kimutatása lehet a diagnosztika "arany standard"-ja36.
A HPV DNS diagnosztika laboratóriumi módszerei _ aszerint, hogy a mintában lévő DNS-t a kimutatás előtt sokszorosítják-e vagy sem _ „nem amplifikációs" illetve
„amplifikációs" eljárások lehetnek. A „nem amplifikációs" eljárások közül a klasszikus Southern blot, a dot blot, az in situ hybridizáció, illetve a filter in situ hybridizáció a rutin diagnosztikában különféle metodikai problémák miatt nem terjedtek el37,38.
A rutin diagnosztikában napjainkban világszerte az oldatban történő hybridizálást (hybrid capture test)39 illetve az amplifikációs technikát, a polimeráz láncreakciót (PCR)40 alkalmazzák.
A hybrid capture módszer a vizsgált mintában „alacsony" illetve „magas onkogén kockázatú" víruscsoport jelenlétét mutatja ki (A illetve B csoport), míg a PCR a vizsgált mintában lévő vírus pontos típusát is képes azonosítani. Ez lehetőséget nyújt a kezelés sikerességének megítélésére, illetve a vírus perzisztálás igazolására (a malignus transzformáció valószínűségét ugyanazon onkogén vírustípus hosszú ideig való perzisztálása növeli). Az „amplifikációs" módszer emellett _ mivel első lépésben a mintában lévő DNS-t megsokszorozza, és ezt a megsokszorozott nukleinsavat detektálja _ jelentősen nagyobb érzékenységű kimutatást tesz lehetővé, mint az amplifikációt nem alkalmazó technikák.
A humán papillomavírus fertőzés jelenlegi terápiás lehetőségek birtokában nem gyógyítható. A kezelés célja a fertőzés okozta elváltozások eltüntetése, amire számos módszer használatos: lokálisan alkalmazott citosztatikumok _ podofillin, podofillotoxin, 5-fluorouracil, bleomycin -, különféle műszeres beavatkozások _ cryoterápia, diatermiás koaguláció, széndioxid lézerkezelés, sebészi kimetszés -, illetve aspecifikus immunstimuláció _ lokális: interferon, imiquimod, szisztémás: interferon, inosiplex, levamisol.
Az irodalomban közölt adatok és saját tapasztalataink szerint a módszerek hatékonysága között jelentős különbség nincs, és a recidíva előfordulásának gyakorisága sajnálatosan magas minden módszer alkalmazása esetén41,42.
A kezelés sikeresebb a kisebb kiterjedésű condylomáknál, amelyek kevesebb mint 1 éve állnak fenn. A szakemberek többsége egyetért abban, hogy a recidíva általában a szubklinikus fertőzés reaktivációja miatt, és nem a fertőzött partnertől való reinfekció miatt alakul ki. Közlemények szólnak férfiakban az urethralis, nőkben az endocervicalis rezervoár szerepe mellett43,44.
Kezelés nélkül a condyloma spontán eltűnhet, stagnálhat, illetve növekedhet. Placebo kontrollos vizsgálatok tanúsága szerint a condylomák spontán, kezelés nélkül is eltűntek a betegek 20-30%-ában 3 hónapon belül.
A terápia megválasztásának szempontjai: az anatómiai lokalizáció, a léziók mérete, a kiterjedtség mértéke, kezelési költségek, hatékonyság, mellékhatások kockázata.
A széndioxid lézerkezelés és a sebészi beavatkozás más kezelésre refrakter, kiterjedt elváltozások esetén javasolt. Az interferon-kezelés igen költséges, gyakoriak a mellékhatások, és nem hatékonyabb a többi terápiánál. Az inosin pranobex-szel végzett aspecifikus imunstimulációról szóló adatok ellentmondásosak45,46.
Az 5-fluorouracil (pyrimidin antagonista, az RNS/DNS szintézis gátlásán keresztül hat) tartalmú krém condylomák kezelésére szintén használható47. Mellékhatása fájdalmas ulcerációk kialakulása. Profilaktikusan is használatos, a condylomák egyéb módszerekkel történő eltávolítása után a recidíva kivédésére48,49.
(A Centers for Disease Control ajánlása nyomán)
A külső nemiszervek-perianalis regio condylomái esetén:
1. cryoterápia _ nem túlzottan költséges, nem szükséges érzéstelenítés, megfelelő alkalmazás esetén hegesedés nem lép fel. Műszerigényes, a kezelés után mérsékelt fájdalom jelentkezik. Hatékonysága: 63-88%, recidíva ráta: 21-39%.
2. 0.5% podofilox oldat _ önkezelésként alkalmazható. Naponta 2 -szer alkalmazandó 3 napig, majd 4 nap szünetet kell tartani. A ciklus maximum 4-szer ismételhető. 10 cm2-nél nem lehet nagyobb a kezelt terület, és az összdózis nem haladhatja meg a 0.5 ml/die adagot. Terhességben embryotoxicitása miatt kontraindikált! Nem túlzottan költséges, egyszerűen alkalmazható, biztonságos. Tiszta vegyület, nem bomlik le, és nem kell lemosni. Csupán enyhe vagy mérsékelt irritáció fordul elő. A keratotikusabb elváltozások kevésbé reagálnak, mint a nedves felszíneken lévők. Csak ott alkalmazható, ahol a beteg hozzáfér a kezelendő területhez. Hatékonyság: 45-88%, recidíva ráta: 33-60%. Magyarországon nem kapható.
3. podophyillin 10-25% oldat. A podophyllin aPodophyllum emodi illetve a Podophyllum peltatum növények alkoholos kivonata, amit 1944 óta alkalmaznak condyloma acuminatum kezelésére50. A biológiailag legaktívabb összetevője a podofillitoxin, amely antimitotikus hatását a sejtosztódás metafázisában fejti ki, így a condyloma necrotizálását idézi elő51.
Néhány esetben súlyos szisztémás mellékhatásokról számoltak be, ami a szer neurotixicitásával függ össze (gyengeség, polyneuritis, paralyticus ileus, coma, exitus)52.
Hetente ismételhető. Ha az elváltozás 6 kezelés után nem reagál, váltani kell a terápiát. A maximális mennyiség alkalmanként ld. mint a podofillotoxin esetében. Terhességben embryotoxicitása miatt kontraindikált! Olcsó, egyszerűen használható. Gyakori a lokális irritatív dermatitis, ezért nem célszerű a beteg kezébe adni, a kezelést az orvosnak kell végeznie. Néhány óra múlva le kell mosni. A keratotikus elváltozások kevésbé reagálnak, mint a nedves nyálkahártya felszíneken lévők. Hatékonysága: 32-79%, recidíva ráta: 27-65%.
4. triklórecetsav 80-90%. Csak a condylomára alkalmazandó, talkummal vagy nátriumbikarbonáttal a nem reagáló savat közömbösíteni kell. Hetente ismételhető. Ha 6 kezelésre nem reagál, váltani kell a terápiát. Kevés adat áll rendelkezésre. Hatékonyság 81%, recidíva ráta 36%.
5. elektrokauteres kezelés. Kontraindikált pacemakeres betegekben és az analis szfinkterhez közel eső elváltozásokban. Hatékonyság 94%, recidíva ráta 22%. Helyi érzéstelenítést igényel.
Speciális lokalizációk, illetve betegcsoportok kezelésének szempontjai, javaslatok:
Cervicalis condyloma: a kezelés megkezdése előtt a dysplasiát minden esetben ki kell zárni. A cryoterápia CIN53 és terhesek elváltozásainak54 kezelésére is alkalmas lehet.
Intravaginális condyloma: 1. cryotherápia (a kontaktkezelés a vaginában perforáció, illetve fistulaképződés veszélye miatt kontraindikált) 2. TCA 3. podophyllin alkalmanként maximum 2 cm2 területen. A potenciális szisztémás mellékhatások (abszorpció!) miatt fokozott elővigyázatosság indokolt.
Meatus urethrae condylomái: 1. cryotherápia 2. podophyllin 1-2 óra időtartamra.
Perianalis condylomák: 1. cryotherápia 2. TCA 3. sebészi eltávolítás. A rectalis mucosa érintettsége esetén proctologusnak kell kezelnie.
Száj: 1. cryotherápia 2. elektrokauterizáció 3. sebészi eltávolítás
Terhesek anogenitalis condylomatosisa: császármetszés akkor indikált, ha szülési akadályt képez a condyloma, vagy ha a szüléskor excesszív vérzés várható.
HIV pozitívak: a szokványos terápiák hatékonysága még alacsonyabb, a recidíva ráta még magasabb. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a kiterjedt, terápiarezisztens, szokatlan életkorban jelentkező human papillomavírus fertőzés ismeretlen HIV status esetén diagnosztikus, ismert HIV status esetén prognosztikus értékű tünetként értékelhető.
A szexuális partner vizsgálata és kezelése ajánlatos. Az exophytikus anogenitalis condyloma acuminatumban szenvedő beteget fel kell világosítani arról, hogy betegsége fertőző. A partnerek többsége azonban már valószínűleg szubklinikusan fertőzött, még akkor is, ha látható eltérései nincsenek. Szűrővizsgálatok céljára alkalmazható teszt egyelőre nem áll rendelkezésre. Emellett a beteg a condyloma eltávolítása után sem tekinthető fertőzésmentesnek, hiszen a környező, épnek tűnő szövetekben a vírus jelen lehet, mint ahogy látszólag tünetmentes személyek is hordozhatják a vírust. A condom használata megakadályozhatja a fertőzés terjedését a nem fertőzött partnerre, valamint az új partnerekre. Valójában nem tudható biztosan, hogy a condyloma acuminatumban szenvedő beteg fertőzőképessége egyáltalában nagyobb-e, mint a látensen vagy szubklinikusan fertőzött személyeké.
A cervix carcinomát már több mint 40 évvel ezelőtt szexuális úton terjedő betegségként értelmezték56, sőt, már 1842-ben leírták, hogy szexuálisan nem aktív nők körében extrém ritkán fordul elő57. A szexuális magatartással összefüggésben számos rizikófaktort feltételeztek a cervix carcinoma kialakulása szempontjából, melyek között szerepelt az életkor az első közösüléskor, a szexuális partnerek összes száma, valamint különféle genitalis infekciók ún. Chlamydia trachomatis, cytomegalovírus, herpes simplex vírus-fertőzés. Főként epidemiológiai vizsgálatok kapcsán rizikófaktorként felmerült még a dohányzás, a többszöri gyermekszülés, orális fogamzásgátlók szedése, táplálkozási szokások, illetve az alacsonyabb társadalmi-gazdasági helyzet szerepe is. Ami a szexuális magatartásra vonatkozó tényezőket illeti, ezek a HPV infekció akvirálásában is ismert rizikófaktorok.
Több mint 10 éve merült fel, hogy a HPV fontos szerepet játszhat a carcinogenesisben58. A „magas rizikójú" víruscsoport genomjait a tumoros minták csaknem 100%-ában kimutatták59,60,61,62.
Az összesített HPV prevalencia növekvő tendenciát mutat a dysplasia mértékének függvényében; PCR-ral az enyhe dysplasiás elváltozásokban 71%-os gyakorisággal, míg in situ carcinomás mintákban 100%-os gyakorisággal fordult elő60.
Tekintve, hogy a vulvát és a cervixet azonos külső behatások érik, beleértve a HPV fertőzést is, felmerült a kérdés, hogy a HPV fertőzésnek a vulva carcinoma kialakulásában is lehet-e szerepe. Vulva carcinomás mintákban az irodalmi adatok szerint 0-80% között találtak HPV DNS-t, összesítve 52%-ban63. A vulva carcinomák 3-féle típusba sorolhatók: elszarusodó laphámrák, szemölcsös forma, illetve basaloid carcinoma64. Az első típus a leggyakoribb, főleg idős nőkben fordul elő, és ritkán jár együtt VIN III-mal. Ezzel szemben a két utóbbi típusban szenvedő betegek fiatalabbak, a környező területeken 78%-ban fordul elő dysplasia, és a léziók 75%-ban HPV pozitívak64.
Bár _ elsősorban oncogén _ HPV genomot penis carcinomában is kimutattak65,66,67, az infekció etiológiai szerepe kellőképpen nem megalapozott, ugyanis penis carcinomában sokkal alacsonyabb a HPV kimutathatósága, mint a súlyos PIN-ben68.
A szexuális transmissiót alátámasztó adat lehet, hogy a penis carcinomában szenvedő férfiak feleségei között igen magas számban fordulnak elő cervix carcinoma miatt exitált nők69,70.
A HPV fertőzés analis laphámrák kialakulásában játszott esetleges szerepe mellett is szólnak közlemények. Az analis carcinomában szenvedő betegek 55%-ában találtak HPV 16 kapszid antigénnel szemben szeropozitivitást, szemben az egészséges kontrollcsoporttal, ahol csupán 4%-ban71. In situ hibridizációval vizsgálva analis carcinomás szövetmintákat, a minták 34%-ában találtak HPV genomot, többnyire 16-os illetve 18-as típust72.
Elvétve oropharyngealis laphámrákokban is kimutattak HPV DNS-t, de ennek kóroki szerepe nem tisztázott73,74,75.
Összefüggés észlehető ezzel szemben az orális koilocytotikus dysplasia esetében, ahol ISH-val 80%-os előfordulást regisztráltak76.
Oesophagus laphámrákra77,78, hólyagcarcinomára79 illetve prostata carcinomára80 vonatkozó vizsgálatokban eddig szintén nem találtak összefüggést.
Bizonyos ismeretlen etiológiájú benignus betegségek hátterében is felmerült a HPV fertőzés etiológiai szerepe, de ezt sem sikerült alátámasztani (balanitis plasmocellularis Zoon81, vulvaris vestibulitis82, prostata hyperplasia83).